https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2202769119
Desde la identificación del SARS-CoV-2 en Wuhan, China, en enero de 2020, el origen del virus ha sido un tema de intenso debate científico y especulación pública. Las dos hipótesis principales son que el virus surgió de la exposición humana a un animal infectado [“zoonosis”] o que surgió en un incidente relacionado con la investigación. La investigación sobre el origen del virus se ha dificultado por la falta de evidencia clave de los primeros días del brote; no hay duda de que una mayor transparencia por parte de las autoridades chinas sería enormemente útil. Sin embargo, argumentamos aquí que hay mucha información importante que se puede obtener de las instituciones de investigación con sede en EEUU, información que aún no se ha puesto a disposición para un escrutinio científico independiente y transparente.
Los datos disponibles en Estados Unidos incluirían explícitamente, entre otros, las secuencias virales recopiladas y almacenadas en el marco del proyecto PREDICT y otros programas financiados, así como datos de secuenciación y cuadernos de laboratorio de laboratorios estadounidenses. Instamos a las agencias científicas del gobierno estadounidense, en particular a los NIH, a que apoyen una investigación completa, independiente y transparente sobre el origen del SARS-CoV-2. Esto debería llevarse a cabo, por ejemplo, en el marco de una investigación bipartidista del Congreso, estrictamente centrada en la ciencia y con plenos poderes de investigación, que permitiría plantear preguntas importantes, pero evitaría una caza de brujas errónea, basada más en la política que en la ciencia.
Investigaciones esenciales de EEUU
En 2021, el presidente Joe Biden encargó a la comunidad de inteligencia estadounidense (CI) investigar el origen del virus. En su declaración pública resumida, la CI escribe que “todas las agencias evalúan que dos hipótesis son plausibles: la exposición natural a un animal infectado y un incidente asociado a un laboratorio”. La CI escribe además que “lo más probable es que se necesite la cooperación de China para llegar a una evaluación concluyente de los orígenes de la COVID-19 [enfermedad del coronavirus 2019]”. Por supuesto, dicha cooperación está muy justificada y debería ser perseguida por el gobierno y la comunidad científica estadounidense. Sin embargo, como se describe a continuación, se podría aprender mucho investigando el trabajo apoyado y con sede en EEUU que se estaba realizando en colaboración con instituciones con sede en Wuhan, incluido el Instituto de Virología de Wuhan (WIV), China. Todavía no está claro si la CI investigó estas actividades apoyadas y con sede en EEUU Si lo hizo, aún no ha puesto ninguno de sus hallazgos a disposición de la comunidad científica estadounidense para un análisis y una evaluación independientes y transparentes. Por otra parte, si la CI no investigó estas actividades apoyadas y basadas en Estados Unidos, entonces estuvo muy lejos de realizar una investigación exhaustiva.
Esta falta de una investigación científica independiente y transparente en los Estados Unidos ha tenido cuatro consecuencias altamente adversas. Primero, la confianza pública en la capacidad de las instituciones científicas de los Estados Unidos para gobernar las actividades de la ciencia estadounidense de manera responsable se ha visto sacudida. Segundo, la investigación del origen del SARS-CoV-2 se ha politizado dentro del Congreso de los Estados Unidos; como resultado, el inicio de una investigación independiente y transparente se ha visto obstruido y retrasado. Tercero, a los investigadores estadounidenses con un profundo conocimiento de las posibilidades de un incidente asociado a un laboratorio no se les ha permitido compartir su experiencia de manera efectiva. Cuarto, el fracaso del NIH (National Institutes of Health), uno de los principales financiadores del trabajo colaborativo entre los Estados Unidos y China, para facilitar la investigación sobre los orígenes del SARS-CoV-2 ha fomentado la desconfianza con respecto a las actividades de investigación en biodefensa de los Estados Unidos.
Gran parte del trabajo sobre CoV similares al SARS realizado en Wuhan formó parte de un programa de investigación científica activo y altamente colaborativo entre Estados Unidos y China, financiado por el Gobierno de Estados Unidos (NIH, Agencia de Reducción de Amenazas de Defensa [DTRA] y Agencia de Estados Unidos para el Desarrollo Internacional [USAID]), coordinado por investigadores de EcoHealth Alliance (EHA), pero en el que participaron investigadores de varias otras instituciones estadounidenses. Por esta razón es importante que las instituciones estadounidenses sean transparentes sobre cualquier conocimiento detallado de las actividades que se estaban llevando a cabo en Wuhan y en Estados Unidos. La evidencia también puede sugerir que instituciones de investigación de otros países estuvieron involucradas y a estas también se les debería solicitar que presenten información relevante (por ejemplo, con respecto a secuencias no publicadas).
Entre las instituciones con sede en EEUU participantes se encuentran la EHA (European Hematology Association), la Universidad de Carolina del Norte (UNC), la Universidad de California en Davis (UCD), los NIH y la USAID. Gracias a una serie de subvenciones de los NIH y contratos de la USAID, la EHA coordinó la recolección de CoV de murciélago similares al SARS en el campo, en el suroeste de China, y el sudeste asiático, la secuenciación de estos virus, el archivo de estas secuencias (con la participación de la UCD) y el análisis y la manipulación de estos virus (especialmente en la UNC). Se realizó una amplia gama de investigaciones sobre coronavirus no solo en Wuhan (incluidos grupos de la Universidad de Wuhan y los CDC de Wuhan, así como del Instituto de Virología de Wuhan), sino también en Estados Unidos. Los detalles exactos del trabajo de campo y de laboratorio de la colaboración EHA-WIV-UNC, así como la participación de otras instituciones en Estados Unidos y China, no se han divulgado para su análisis independiente. Se desconoce la naturaleza precisa de los experimentos realizados, incluida la gama completa de virus recolectados en el campo y la posterior secuenciación y manipulación de dichos virus.
EHA, UNC, NIH, USAID y otros socios de investigación no han revelado sus actividades a la comunidad científica estadounidense ni al público estadounidense y en su lugar han declarado que no participaron en ningún experimento que pudiera haber resultado en la aparición del SARS-CoV-2. El NIH ha declarado específicamente que existe una distancia evolutiva significativa entre las secuencias virales publicadas y la del SARS-CoV-2 y que el virus pandémico no podría haber resultado del trabajo patrocinado por el NIH. Por supuesto, esta declaración solo es tan buena como los datos limitados en los que se basa y la verificación de esta afirmación depende de obtener acceso a cualquier otra secuencia viral no publicada que esté depositada en bases de datos pertinentes de EEUU y China. El 11 de mayo de 2022 el director interino del NIH, Lawrence Tabak, testificó ante el Congreso que varias de esas secuencias en una base de datos estadounidense se eliminaron de la vista del público y que esto se hizo a petición de investigadores chinos y estadounidenses.
Las negaciones generales del NIH ya no son suficientes. Aunque el NIH y USAID se han resistido enérgicamente a la divulgación completa de los detalles del programa de trabajo EHA-WIV-UNC, varios documentos filtrados al público o publicados a través de la Ley de Libertad de Información (FOIA) han suscitado inquietudes. Estas propuestas de investigación dejan claro que la colaboración EHA-WIV-UNC participó en la recolección de una gran cantidad de virus similares al SARS hasta ahora no documentados y se dedicó a su manipulación dentro de instalaciones de laboratorio de nivel de seguridad biológica (BSL)-2 y BSL-3, lo que suscitó inquietudes de que un virus transmitido por el aire pudiera haber infectado a un trabajador de laboratorio. Otros han discutido una variedad de escenarios, incluyendo una infección que involucró un virus natural recolectado en el campo o quizás un virus diseñado y manipulado en uno de los laboratorios.
Detalles pasados por alto
Preocupaciones especiales rodean la presencia de un sitio de escisión de furina (FCS) inusual en SARS-CoV-2, que aumenta la patogenicidad y transmisibilidad del virus en relación con virus relacionados como SARS-CoV-1. SARS-CoV-2 es, hasta la fecha, el único miembro identificado del subgénero sarbecovirus que contiene un FCS, aunque estos están presentes en otros coronavirus. Una porción de la secuencia de la proteína de pico de algunos de estos virus se ilustra en la alineación que se muestra en la Fig. 1, que ilustra la naturaleza inusual del FCS y su aparente inserción en SARS-CoV-2. Desde las primeras semanas después de que la secuencia del genoma de SARS-CoV-2 estuviera disponible, los investigadores han comentado sobre la presencia inesperada del FCS dentro de SARS-CoV-2, lo que implica que SARS-CoV-2 podría ser un producto de manipulación de laboratorio. En un artículo de revisión que argumentaba en contra de esta posibilidad, se afirmó que la secuencia de aminoácidos del FCS en el SARS-CoV-2 es una secuencia inusual y no estándar para un FCS y que nadie en un laboratorio diseñaría un FCS tan novedoso.
Esta alineación de las secuencias de aminoácidos de las proteínas de la espícula del coronavirus, en la región de la unión S1/S2, ilustra la secuencia del SARS-CoV-2 (Wuhan-Hu-1) y algunos de sus parientes más cercanos. El sitio de escisión de la furina (FCS) está indicado (PRRAR'SVAS) y la furina corta la proteína de la espícula entre R y S, como indica la punta de flecha roja. (Adaptado de Chan y Zhan).
De hecho, la afirmación de que el FCS en SARS-CoV-2 tiene una secuencia de aminoácidos inusual y no estándar es falsa. La secuencia de aminoácidos del FCS en SARS-CoV-2 también existe en la subunidad α de ENaC humano, donde se sabe que es funcional y se ha estudiado ampliamente. El FCS de ENaC α humano tiene la secuencia de aminoácidos RRAR'SVAS, una secuencia de ocho aminoácidos que es perfectamente idéntica al FCS de SARS-CoV-2. ENaC es un canal de sodio epitelial, expresado en la superficie apical de las células epiteliales en el riñón, colon y vías respiratorias, que desempeña un papel crítico en el control del intercambio de fluidos. La subunidad α del ENaC tiene un FCS funcional que es esencial para la función del canal iónico y se ha caracterizado en diversas especies. La secuencia FCS del ENaC α humano es idéntica en chimpancés, bonobos, orangutanes y gorilas, pero diverge en todas las demás especies, incluso primates, excepto una. (La única especie de simio no humano, que no es un gran simio, con la misma secuencia es Pipistrellus kuhlii, una especie de murciélago que se encuentra en Europa y Asia occidental; otras especies de murciélagos, incluido Rhinolophus ferrumequinem, tienen una secuencia FCS diferente en el ENaC α [RKAR ' SAAS]).
Una consecuencia de este “mimetismo molecular” entre el FCS de la espícula del SARS CoV-2 y el FCS del ENaC humano es la competencia por la furina del huésped en el lumen del aparato de Golgi, donde se procesa la espícula del SARS-CoV-2. Esto resulta en una disminución en la expresión del ENaC humano. Una disminución en la expresión del ENaC humano compromete la función de las vías respiratorias y ha sido implicada como un factor que contribuye a la patogénesis de la COVID-19. Otra consecuencia de este asombroso mimetismo molecular se evidencia por la aparente reactividad cruzada con el ENaC humano de los anticuerpos de pacientes con COVID-19, con los niveles más altos de anticuerpos con reacción cruzada dirigidos contra este epítopo (https://es.wikipedia.org/wiki/Epítopo ) asociados con la enfermedad más grave.
No sabemos si la inserción del FCS fue el resultado de la evolución natural, quizás a través de un evento de recombinación en un mamífero intermedio o un humano o fue el resultado de una introducción deliberada del FCS en un virus similar al SARS como parte de un experimento de laboratorio. Sabemos que la inserción de tales secuencias del FCS en virus similares al SARS fue un objetivo específico del trabajo propuesto por la asociación EHA-WIV-UNC dentro de una propuesta de subvención de 2018 ("DEFUSE") que se presentó a la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa de los Estados Unidos (DARPA). La propuesta de 2018 a DARPA no fue financiada, pero no sabemos si parte del trabajo propuesto se llevó a cabo posteriormente en 2018 o 2019, quizás utilizando otra fuente de financiación.
También sabemos que este equipo de investigación estaría familiarizado con varios experimentos previos, que involucraron la inserción exitosa de una secuencia FCS en SARS-CoV-1 y otros coronavirus y tenían mucha experiencia en la construcción de virus quiméricos similares al SARS. Además, el equipo de investigación también tendría cierta familiaridad con la secuencia FCS y el mecanismo de activación dependiente de FCS de ENaC α humano, que se trabajó ampliamente en la UNC. Para un equipo de investigación que evalúa el potencial pandémico de los coronavirus relacionados con el SARS, el FCS de ENaC humano (un FCS conocido por ser escindido eficientemente por la furina del huésped presente en la ubicación objetivo (células epiteliales) de un órgano objetivo importante (pulmón), del organismo objetivo (humano) podría ser una elección racional, si no obvia, de FCS para introducir en un virus para alterar su infectividad, en línea con otro trabajo realizado previamente.
Por supuesto, el mimetismo molecular de ENaC dentro de la proteína de la espiga del SARS-CoV-2 podría ser una mera coincidencia, aunque con una probabilidad muy baja. La secuencia exacta de FCS presente en el SARS-CoV-2 se ha introducido recientemente en la proteína de la espiga del SARS-CoV-1 en el laboratorio, en una elegante serie de experimentos ( 12 , 30 ), con consecuencias predecibles en términos de una mayor transmisibilidad y patogenicidad viral. Obviamente, la creación de tales "quimeras" del SARS-1/2 es un área de cierta preocupación para los responsables de la regulación presente y futura de esta área de la biología. [Nótese que estos experimentos en la referencia 30 se realizaron en el contexto de un virus "pseudotipado" seguro y, por lo tanto, no representaban ningún peligro de producir o liberar un nuevo patógeno]. Estos experimentos simples muestran que la introducción de los 12 nucleótidos que constituyen la inserción de FCS en el SARS-CoV-2 no sería difícil de lograr en un laboratorio. Por lo tanto, parecería razonable pedir que las comunicaciones electrónicas y otros datos relevantes de los grupos estadounidenses se pongan a disposición para su examen.
Buscando la transparencia
Hasta la fecha el gobierno federal, incluido el NIH, no ha hecho lo suficiente para promover la confianza pública y la transparencia en la ciencia que rodea al SARS-CoV-2. Un flujo constante de información inquietante ha arrojado una nube oscura sobre la agencia. El NIH podría decir más sobre el posible papel de sus beneficiarios en el surgimiento del SARS-CoV-2, pero la agencia no ha revelado al público la posibilidad de que el SARS-CoV-2 surgiera de un evento asociado con la investigación, a pesar de que varios investigadores plantearon esa preocupación el 1 de febrero de 2020, en una conversación telefónica que se documentó por correo electrónico. Esos correos electrónicos se hicieron públicos solo a través de la FOIA y sugieren que el liderazgo del NIH asumió un papel temprano y activo en la promoción de la "hipótesis zoonótica" y el rechazo de la hipótesis asociada al laboratorio. El NIH se ha resistido a la publicación de evidencia importante, como las propuestas de subvenciones y los informes de proyectos de EHA y ha seguido redactando materiales publicados bajo la FOIA, incluida una notable redacción de 290 páginas en un comunicado reciente de la FOIA.
La información que ahora posee el equipo de investigación encabezado por EHA, así como las comunicaciones de ese equipo de investigación con agencias de financiación de la investigación de EEUU, incluidas NIH, USAID, DARPA, DTRA y el Departamento de Seguridad Nacional, podrían arrojar luz considerable sobre los experimentos realizados por el equipo de investigación financiado por EEUU y sobre la posible relación, si la hubiera, entre esos experimentos y la aparición del SARS-CoV-2. No afirmamos que la manipulación de laboratorio estuviera involucrada en la aparición del SARS-CoV-2, aunque es evidente que podría haberlo estado. Sin embargo sí afirmamos que hasta la fecha no ha habido un escrutinio científico independiente y transparente del alcance completo de la evidencia con base en EEUU
La evidencia relevante con base en los EEUU incluiría la siguiente información:
cuadernos de laboratorio,
bases de datos de virus,
medios electrónicos (correos electrónicos y otras comunicaciones),
muestras biológicas,
secuencias virales recopiladas y conservadas como parte del proyecto PREDICT [https://en.wikipedia.org/wiki/Predict_(USAID) ] y otros programas financiados, y
entrevistas del equipo de investigación que dirigió EHA por investigadores independientes, junto con
un registro completo de la participación de la agencia estadounidense en la financiación de la investigación sobre virus similares al SARS, especialmente con respecto a proyectos en colaboración con instituciones con base en Wuhan.
Sugerimos que una investigación bipartidista también debería dar seguimiento a la conclusión tentativa de la Comunidad de Inteligencia de que el brote inicial en Wuhan puede haber ocurrido a más tardar en noviembre de 2019 y que, por lo tanto, el virus estaba circulando antes del grupo de casos clínicos conocidos en diciembre. La Comunidad de Inteligencia no reveló la evidencia de esta declaración, ni cuándo partes del gobierno de los EEUU o los investigadores con base en los EEUU se dieron cuenta por primera vez de un posible nuevo brote. Cualquier información y conocimiento disponible de los primeros días del brote, incluidas las secuencias virales, podrían arrojar luz considerable sobre la cuestión de los orígenes.
Seguimos reconociendo el enorme valor de la cooperación entre Estados Unidos y China en los esfuerzos continuos por descubrir los orígenes de la pandemia. Mucha información vital aún reside en China, en laboratorios, muestras hospitalarias e información epidemiológica preliminar, que aún no está disponible para la comunidad científica. Sin embargo una investigación en Estados Unidos no tiene por qué esperar: hay mucho que aprender de las instituciones estadounidenses que participaron activamente en investigaciones que pudieron haber contribuido o documentado la aparición del virus SARS-CoV-2. Solo una investigación independiente y transparente, quizás como una indagación bipartidista del Congreso, revelará la información necesaria para permitir un proceso científico exhaustivo de escrutinio y evaluación.
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